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► Pouvez-vous nous raconter comment est né le projet PROBALIDY et ce qui vous a conduit à développer ce probiotique préventif pour le foie ?

Anne-Marie Cassard : Le projet est né de la collaboration étroite entre la recherche clinique et fondamentale sur les maladies métaboliques et nutritionnelles du foie. Nous travaillons, avec Gabriel Perlemuter (Chef du Service d’hépato-gastroentérologie et nutrition de l’hôpital Antoine Béclère) sur les effets de la consommation d’alcool, mais aussi sur les pathologies liées au surpoids et à l’obésité. Parmi les personnes très exposées à ces risques, certaines ne développent pas de lésions hépatiques. Par exemple, des personnes ayant une consommation excessive d’alcool peuvent avoir un foie en très bonne santé. Cette variabilité montre qu’il existe une susceptibilité individuelle, influencée par des polymorphismes génétiques ou d’autres facteurs tels que le sexe ou l’environnement,
mais qui ne suffisent pas expliquer cette variabilité individuelle.
Nous nous sommes donc intéressés au microbiote intestinal, car le foie est physiquement connecté à l’intestin et aux bactéries qui y vivent. Il y a plusieurs années, nous avons commencé à nous demander si le microbiote pouvait jouer un rôle protecteur ou, au contraire, favoriser le développement de pathologies sévères. Travaillant avec nos cliniciens, nous avons pu accéder à des cohortes de patients et avons montré que ceux qui présentaient des lésions graves et ceux qui n’en avaient pas n’avaient pas le même microbiote. Nous avons ensuite transplanté ces microbiotes chez des souris : celles recevant le microbiote des patients malades de l’alcool développaient des lésions plus graves, tandis que celles recevant le microbiote des patients consommant de l’alcool mais sans maladie du foie n’avaient que très peu de lésions.
C’est sur ce postulat que nous avons construit le projet : comprendre comment ces bactéries protectrices fonctionnent, et identifier celles qui pourraient être bénéfiques pour la prévention.
Dans notre laboratoire, nous travaillons avec une microbiologiste spécialisée (Vanessa Liévin Le Moal) dans les probiotiques et les bactéries vivantes protectrices, notamment dans la sphère vaginale.
Nous avons décidé de nous concentrer sur les bactéries lactiques, car elles ont déjà montré qu’elles sont sûres pour l’homme.
Nous avons commencé par sélectionner des patients présentant une consommation d’alcool élevée, suivis depuis longtemps, avec un historique détaillé, mais sans lésion hépatique significative. Nous avons cultivé et étudié plus d’une centaine de colonies de bactéries lactiques à partir d’échantillons prélevés chez des patients, afin de repérer celles qui avaient le meilleur potentiel pour protéger le foie.
À partir de ce travail initial, nous avons sollicité la SATT Paris-Saclay pour obtenir un financement, car nous avions besoin de réaliser des tests supplémentaires sur cellules et surtout des études précliniques sur des modèles murins d’obésité et d’exposition à l’alcool.
C’est ainsi que le projet PROBALIDY a été construit.

► Pourquoi développer un probiotique préventif plutôt qu’un médicament curatif contre les maladies du foie ?

AM.C : Ce n’est pas du tout le même type de produit. Un médicament va agir sur une pathologie. Les maladies du foie sont complexes, à développement lent. Mais, une fois établies, elles sont difficilement réversibles, d’où la décision de développer un probiotique pour agir en amont, à un stade précoce commun, pour prévenir l’évolution des pathologies. Le terme « probiotique » est très réglementé : seules certaines bactéries peuvent recevoir ce label, car la définition stipule qu’elles doivent, en quantité suffisante, engendrer un bénéfice pour une personne en bonne santé. Autrement dit, les probiotiques ne sont pas conçus pour soigner, mais pour prévenir. Ces produits, bien que plus rapides et moins coûteux à mettre sur le marché, doivent néanmoins passer par un parcours réglementaire exigeant et coûteux. Il est donc primordial d’avoir des éléments scientifiques très solides pour convaincre de l’intérêt du futur produit.
Notre recherche montrait que certaines bactéries jouaient un rôle protecteur dans les pathologies hépatiques avant que les stades graves ne s’installent.
Nous avons donc choisi cette voie plutôt que le développement long et complexe d’un médicament.